一個好好的人，突然變得不能走路，不能說話，甚至認(rèn)知障礙，檢查發(fā)現(xiàn)大腦長了“結(jié)石”(鈣化)，這是怎么回事?福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、中國科學(xué)院神經(jīng)研究所和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)對這種疾病進(jìn)行了五年的探索，發(fā)現(xiàn)這是一種叫做由CMPK2基因突變引起。
11月29日，上述三家機(jī)構(gòu)課題組在《中國醫(yī)學(xué)核心期刊》上發(fā)表論文Cell 這篇發(fā)表在Discovery網(wǎng)站上的論文描述了世界上第一個發(fā)現(xiàn)，即CMPK2基因的雙突變可導(dǎo)致線粒體功能障礙并導(dǎo)致家族性腦鈣化。
論文中的一名受試者是來自三明的黃女士，她以前很健康，但在2017年年滿40歲時，她突然變得腳步不穩(wěn)，總是搖搖晃晃。漸漸地，她甚至不能流利地說話，還出現(xiàn)了明顯的認(rèn)知障礙，現(xiàn)在生活已經(jīng)無法自理。
黃女士發(fā)病后，她的家人將她送往神經(jīng)內(nèi)科附屬醫(yī)院。醫(yī)生進(jìn)行了頭顱CT掃描，在她的雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)、小腦和大腦的其他區(qū)域發(fā)現(xiàn)了許多“石頭”，這是典型的腦鈣化。醫(yī)生詢問了她的病史，得知黃女士的哥哥腦部也有很多類似的“結(jié)石”。這對兄弟姐妹都有相同的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生高度懷疑是基因突變導(dǎo)致了這些癥狀。
同樣，于女士在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院就診時，也表現(xiàn)出非常相似的臨床癥狀和腦鈣化灶。附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳萬金教授團(tuán)隊(duì)在聽聞余女士的病例后，大膽推測余女士與黃女士的疾病可能源自同一致病基因。
一場探尋這兩個家族遺傳原因的“謎底”之旅就此展開。據(jù)了解，引起腦鈣化最常見的原因包括假性甲狀旁腺功能減退、線粒體疾病等。目前，40%以上的腦鈣化患者的遺傳病因尚不清楚，且缺乏有效的防治手段，黃女士和余女士的發(fā)病就是其中之一。
通過全外顯子測序技術(shù)和Sanger測序，研究小組發(fā)現(xiàn)了兩個CMPK2基因雙突變的腦鈣化患者家族，并證實(shí)該基因是導(dǎo)致他們腦鈣化的原因。然后，結(jié)合外周血轉(zhuǎn)錄組測序分析，研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)多條線粒體相關(guān)通路出現(xiàn)明顯紊亂，這是一致的CMPK2基因突變的生化結(jié)果。
CMPK2基因編碼最關(guān)鍵的酶，負(fù)責(zé)細(xì)胞線粒體中重要物質(zhì)的轉(zhuǎn)化，這些物質(zhì)存在于每個人體細(xì)胞中。
因此，在老鼠身上，研究小組從老鼠身上提取精子和卵子，使它們受精，敲除CMPK2基因，然后使用“試管嬰兒”技術(shù)創(chuàng)造出這種動物的存在將CMPK2缺陷受精卵移植到代孕小鼠子宮中。當(dāng)出生的老鼠長大后，對小動物的CT掃描顯示，大腦中也有許多鈣化物。
跨物種表型模擬強(qiáng)烈表明，CMPK2突變是腦鈣化的背后原因。本研究結(jié)果解決了黃女士和余女士兩個疑難罕見病家族的遺傳診斷問題，也推動了腦鈣化診斷和治療的發(fā)展。（記者朱丹華通訊員夏玉清）
